O sistema endocanabinóide como alvo terapêutico para os desfechos metabólicos, neuroinflamatórios e comportamentais da obesidade materna

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dc.contributor.advisorGuedes, Renata Padilha
dc.contributor.advisor-coGiovenardi, Márcia
dc.contributor.authorRodrigues, Fernanda da Silva
dc.contributor.departmentPrograma de Pós-Graduação em Biociências
dc.date.accessioned2024-08-16T16:35:16Z
dc.date.available2024-08-16T16:35:16Z
dc.date.date-insert2024-08-16
dc.date.issued2024-07-10
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
dc.description.abstractEvidências crescentes sugerem que a obesidade materna e os maus hábitos alimentares durante a gestação e a lactação interferem no desenvolvimento neuroimune da prole, podendo aumentar o risco de desregulação metabólica central e periférica, além de favorecer o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos, como ansiedade, depressão, esquizofrenia e transtorno do espectro autista. Embora medidas preventivas direcionadas à mãe sejam bem documentadas, as abordagens práticas para lidar com os danos uma vez que já estão estabelecidos ainda são limitadas. Portanto, este trabalho é composto por duas vertentes: (i) experimentos in vivo em ratos Wistar, onde investigamos a interação entre a obesidade materna induzida por dieta de cafeteria e os desfechos metabólicos, neuroinflamatórios, neuroquímicos e comportamentais na prole juvenil e adulta, assim como o potencial do Canabidiol (CBD) para mitigar esses possíveis distúrbios; e (ii) experimentos in vitro em células microgliais estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS), onde investigamos as vias de sinalização através das quais o CBD exerce seu efeito neuroprotetor nessas células. Para os experimentos in vivo, ratas Wistar fêmeas foram alimentadas com uma dieta de cafeteria por 12 semanas antes do acasalamento, e durante toda a gestação e lactação. A prole foi tratada com CBD (50 mg/kg) por 3 semanas a partir do 21º ou 70º dia de vida. Testes comportamentais foram realizados ao longo da última semana de tratamento a fim de avaliar comportamentos do tipo ansioso e exploratório, assim como a interação e a memória social da prole. Marcadores neuroinflamatórios e neuroquímicos foram avaliados no hipotálamo, córtex pré-frontal e hipocampo, e o perfil bioquímico foi avaliado no plasma. O tratamento com CBD foi capaz de atenuar diversas das alterações comportamentais induzidas pela obesidade materna, restaurando pelo menos parcialmente os desbalanços neuroinflamatórios e neuroquímicos, bem como as alterações no perfil metabólico da prole. Notavelmente, pudemos demonstrar uma importante influência da idade e do sexo da prole tanto nos efeitos da obesidade materna quanto na capacidade do CBD de reverter ou atenuar essas alterações. Já no estudo in vitro, demonstramos que o CBD atenuou a polarização microglial pró-inflamatória causada pelo LPS através dos receptores CB2 e PPARγ, reduzindo a ativação do inflamassoma NLRP3 e da oxido nítrico sintase induzível (iNOS). Esses achados destacam a influência persistente da obesidade materna na saúde dos descendentes, bem como o papel do sistema endocanabinoide na mediação desses resultados ao longo da vida, sugerindo a manipulação desse sistema através do tratamento com CBD como uma abordagem promissora para atenuar os desfechos neuroinflamatórios, metabólicos e neuroquímicos na prole.
dc.description.abstract-enGrowing evidence suggests that maternal obesity and poor dietary habits during pregnancy and lactation interfere with the offspring's neuroimmune development, potentially increasing the risk of central and peripheral metabolic dysregulation and promoting the development of psychiatric disorders such as anxiety, depression, schizophrenia, and autism spectrum disorder. Although preventive measures targeted at the mother are well-documented, practical approaches to address the damages once they are already established remain limited. Therefore, this study is composed of two main components: (i) in vivo experiments in Wistar rats, where we investigated the interaction between maternal obesity induced by a cafeteria diet and the metabolic, neuroinflammatory, neurochemical, and behavioral outcomes in juvenile and adult offspring, as well as the potential of Cannabidiol (CBD) to mitigate these possible disturbances; and (ii) in vitro experiments in microglial cells stimulated with lipopolysaccharide (LPS), where we explored the signaling pathways through which CBD exerts its neuroprotective effect on these cells. For the in vivo experiments, female Wistar rats were fed a cafeteria diet for 12 weeks before mating and throughout gestation and lactation. The offspring were treated with CBD (50 mg/kg) for 3 weeks starting from either the 21st or the 70th day of life. Behavioral tests were conducted during the last week of treatment to assess anxiety-like and exploratory behaviors, as well as social interaction and memory in the offspring. Neuroinflammatory and neurochemical markers were evaluated in the hypothalamus, prefrontal cortex, and hippocampus, and the biochemical profile was assessed in the plasma. CBD treatment was able to attenuate several of the behavioral alterations induced by maternal obesity, restoring neuroinflammatory and neurochemical imbalances at least partially, as well as changes in the offspring's metabolic profile. Notably, we demonstrated a significant influence of the offspring's age and sex on both the effects of maternal obesity and the ability of CBD to reverse or attenuate these alterations. In the in vitro study, we showed that CBD attenuates LPS-induced pro-inflammatory microglial polarization via CB2 and PPARγ receptors, reducing the activation of the NLRP3 inflammasome and inducible nitric oxide synthase (iNOS). These findings underscore the persistent influence of maternal obesity on offspring health and highlight the role of the endocannabinoid system in mediating these outcomes throughout life, suggesting the manipulation of this system with CBD as a promising approach to mitigate neuroinflammatory, metabolic, and neurochemical outcomes in the offspring.
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/2923
dc.language.isopt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Reader
dc.rightsAttribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0 Brazilen
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/
dc.subjectObesidade Materna
dc.subjectCanabidiol
dc.subjectDoenças Neuroinflamatórias
dc.subjectTranstornos do Comportamento Social
dc.subject[en] Obesity, Maternal
dc.subject[en] Cannabidiol
dc.subject[en] Neuroinflammatory Diseases
dc.subject[en] Social Behavior Disorders
dc.titleO sistema endocanabinóide como alvo terapêutico para os desfechos metabólicos, neuroinflamatórios e comportamentais da obesidade materna
dc.typeTese
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