Saffi, JeniferMeirelles, Natalia Motta Leguisamo2017-01-102023-10-092017-01-102023-10-092016https://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/465Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.O reparo do DNA inadequado causado pela ineficiência de uma das suas vias - como o reparo por excisão de bases (BER), reparo de malpareamento (MMR) e reparo por excisão de nucleotídeos (NER) - é conhecido por ter influência nos resultados clínicos e patológicos de vários tipos de câncer e contribuir para a resistência à quimioterapia. O desequilíbrio em diferentes passos destas vias, como consequência da expressão demasiado alta ou baixa de algum dos seus componentes, pode influenciar no destino de células neoplásicas de diferentes maneiras, tais como através da perturbação do metabolismo, o acúmulo de intermediários tóxicos e a evasão da morte celular, o que, ao final, pode configurar-se em um papel determinante na sobrevida dos pacientes. Este estudo caracterizou os perfis de expressão das principais vias do sistema de reparo do DNA em tumores colorretais e sua associação com características clínicas e patológicas. Além disso, avaliou, in vitro, os possíveis mecanismos que podem estar associados à agressividade do tumor e com a resposta à quimioterapia. O desenho do estudo incluiu dois braços: (1) clínico: Setenta pares de tumores colorretais esporádicos e mucosas intestinais saudáveis adjacentes pareados foram avaliados em relação à expressão gênica e proteica das vias de reparo direto, MMR, BER e NER e sua associação com características clínicas e patológicas. (2) in vitro: células colorretais deficientes em MMR e que superexpressavam as enzimas MPG ou XRCC1 da via BER foram tratados com os quimioterápicos 5-fluoracil e temozolomida e avaliadas quanto à sua viabilidade e metabolismo energético. Nossos dados clínicos mostraram que a superexpressão dos componentes das vias BER e NER foram associados com características tumorais e desfechos patológicos mais agressivos em pacientes com câncer colorretal (presença de invasão linfática e perineural; tumores pouco diferenciados; escores TNM mais elevados). In vitro, a superexpressão de MPG, mas não de XRCC1, nas células MMR deficientes provocou um aumento da sensibilidade tanto a 5-fluoracil, como a temozolomida através da depleção de ATP e acúmulo de lactato. Este trabalho demonstra, portanto, que as vias de reparo de DNA apresentam um padrão de expressão heterogêneo e, frequentemente o aumento da sua expressão associa-se com diversos desfechos clínicos e patológicos negativos. No entanto, as alterações nas expressões de genes e proteínas do BER parecem conduzir a um desequilíbrio desta via, que pode ser explorado como uma ferramenta para um design terapêutico mais preciso. Finalmente, propõe-se mais investigações sobre a eficácia da temozolomida no tratamento do câncer colorretal, através da exploração do crosstalk entre MMR e BER e a disfunção do metabolismo.pt-BRAcesso Aberto ImediatoCâncer ColorretalReparo do DNAPrognóstico5-FluorouracilTemozolomidaMetabolismo Energético[en] Colorectal Neoplasms[en] DNA Repair[en] Prognosis[en] Temozolomide[en] Energy MetabolismTese