Almeida, Silvana deSmiderle, Lisiane2016-12-162023-10-092016-12-162023-10-092015https://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/433Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.A doença cardiovascular (DCV) é uma importante causa de mortalidade, e a hipercolesterolemia está diretamente relacionada ao seu surgimento e desenvolvimento. Os níveis de lipídeos séricos apresentam variabilidade interindividual e polimorfismos presentes no genoma já foram associados com esta variabilidade. O manejo da hipercolesterolemia é realizado através do uso de fármacos com potencial hipolipemiante, dentre eles as estatinas. Clinicamente, a eficácia das estatinas apresenta um elevado grau de variabilidade e pode ser influenciada pela genética de cada indivíduo e pelo dimorfismo sexual, dentre outros fatores. Homens e mulheres apresentam diferentes mecanismos de regulação gênica, que podem estar relacionados a diferenças na resposta farmacológica. Tais mecanismos podem ser estrógeno-dependentes, visto que o estrógeno, quando ligado aos seus receptores, atua como um fator de transcrição. Foram avaliadas as características clínicas da coorte em estudo composta por 495 indivíduos provenientes da região metropolitana de Porto Alegre, de ascendência europeia. Neste estudo foram analisados 13 polimorfismos de base única (SNPs) no gene que codifica o receptor de estrógeno 1 (ESR1) e 10 SNPs no gene codifica o receptor de estrógeno 2 (ESR2) e a sua possível associação na determinação de níveis lipídicos basais e na resposta da terapia com sinvastatina ou atorvastatina. As mulheres desta coorte apresentaram maiores níveis basais de colesterol total (CT), lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e lipoproteínas de alta densidade (HDL-C) quando comparadas aos homens (p < 0,0001). Após o tratamento, mulheres tiveram uma maior redução dos níveis de colesterol total e de LDL-C que homens. O ajuste para covariáveis mostrou que os níveis basais de CT e de LDL-C são responsáveis por cerca de 30% da eficácia das estatinas (p < 0,001), independentemente do sexo. Mialgia (com ou sem alteração de creatinofosfoquinase - CPK) ocorreu mais frequentemente em mulheres (25,9%) (p = 0,002), enquanto o aumento isolado de CPK e alterações de função hepática foram mais frequentemente observados em homens (17,9%) (p = 0,017). Considerando o gene ESR1, foram observadas associações significativas entre o SNP rs1801132 e os níveis basais de TG (triglicerídeos) (p = 0,002, valor de p corrigido para múltiplos testes [pC] = 0,022). Para algumas das associações observadas, quando aplicada a correção para múltiplos testes, observou-se um valor de p>0,05: ESR1 rs3020314 com os níveis 14 de TG basais (p = 0,013, pC = 0,143); ESR1 rs4870061 e níveis basais de HDL-C (p = 0,045, pC = 0,495) e níveis basais de TG (p = 0,040, pC = 0,440). No que diz respeito à eficácia do tratamento, o genótipo C/C do ESR1 rs2234693 foi associado com maior aumento de HDL-C (p = 0,037, pC = 0,407) e o alelo T do rs3798577 foi associado com maior redução de CT (p = 0,019, pC = 0,209) e TG (p = 0,026, pC = 0,286). A análise dos polimorfismos no gene ESR2 aponta para uma associação entre portadoras dos genótipos G/A e A/A e menores níveis de LDL-C (p = 0,023, pC = 0,115). As associações dos polimorfismos dos genes ESR1 e ESR2 com níveis basais e eficácia foram observadas apenas em mulheres. Os resultados obtidos demonstram que os níveis basais de CT e LDL-C são os principais preditores da eficácia do tratamento, independentemente do sexo. Adicionalmente, sugerimos que existe dimorfismo sexual na segurança do tratamento com sinvastatina/atorvastatina. Polimorfismos nos genes ESR1 e ESR2 são em parte responsáveis pela variação nos níveis de LDL-C, HDL-C e TG e esse efeito, nesta coorte, parece ser específico do gênero feminino.pt-BRAcesso Aberto ImediatoDoenças CardiovascularesFarmacogenéticaEstatinasLipídeosGenes ESR1Genes ESR2[en] Cardiovascular Diseases[en] Pharmacogenetics[en] Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors[en] LipidsTese