Almeida, Silvana deAlves, Andressa de Freitas2023-02-032023-10-092023-02-032023-10-092021https://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1963Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.Introdução: O carcinoma hepatocelular é uma neoplasia primária do fígado, classificada como a terceira causa de morte por câncer no mundo. Qualquer condição que leve a uma doença hepática crônica, configura-se como um agente oncogênico em potencial. O estresse oxidativo é uma das condições estudadas devido à ligação entre o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e danos ao DNA. As selenoproteínas, por sua vez, desempenham papel antioxidante no corpo, combatendo esse efeito. Alterações na estrutura e/ou expressão dessas proteínas podem estar ligadas à suscetibilidade do organismo aos efeitos do estresse oxidativo, incluindo a carcinogênese. Objetivo: Avaliar a influência da variabilidade genética e da expressão das selenoproteínas na suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular. Metodologia: Foram realizados dois estudos. No primeiro estudo foi avaliada a expressão gênica de enzimas antioxidantes (GPX1, GPX4, SEP15, SelP, SOD1, SOD2, GSR, CAT e NRF2) em tecidos tumorais e não tumorais de pacientes com CHC, além de pacientes saudáveis. As análises foram realizadas experimentalmente por RT-qPCR em pacientes com carcinoma hepatocelular e por bioinformática em pacientes dos bancos de dados TCGA e GTEx. No segundo estudo foi realizada a genotipagem por qPCR dos SNPs GPX1 rs1050450, GPX1 rs3448, GPX4 rs713041, SEP15 rs5845, SEP15 rs5859, SELENOP rs7579 e SELENOP rs3877899 em pacientes caso e controle, assim como foi realizada em pacientes do TCGA por ferramentas de bioinformática. As taxas de perda de heterozigosidade estimada foram calculadas pelo pacote de R HWE-LOH. Ambos os estudos foram aprovados pelo CEP da UFCSPA (no 2.400.119 e no 2.315.844). Resultados: As análises de bioinformática detectaram diferença significativa entre os grupos caso x controle e tumor x peritumor na expressão de grande parte dos genes estudados. Em comparação ao tecido peritumoral, a expressão de GPX4 estava aumentada (p=0,02) e a de SOD2 diminuída (p=0,04) no tecido tumoral nos dados experimentais. A baixa expressão de GPX1 (p=0,006), GPX4 (p=0,01), SELENOP (p=0,006), SOD1 (p=0,007), CAT (p<0,001), e NFE2L2 (p<0,001), e alta expressão de GSR (p<0,001), foram associados com menor sobrevida em 12 meses nos pacientes do TCGA. Além disso, foram encontradas diferenças significativas nas frequências genotípicas de todos os SNPs estudados, exceto para o rs3448, entre casos e controles (p<0.05), na amostra experimental. Tanto a amostra experimental quanto os dados do TCGA apresentaram tendência a perda do genótipo heterozigoto em amostras tumorais, sendo que as análises de perda heterozigosidade estimada revelaram taxas variadas (8-41%) nas mesmas amostras. A perda de heterozigosidade para o SNP rs713041 do gene GPX4 foi associada com características clínico-patológicas como a etiologia (consumo de álcool, p=0,04) e o grau histológico (tumores pouco diferenciados, p=0,02). Conclusões: Tanto alterações na expressão gênica quanto nos genes de selenoproteínas parecem ter papel importante no desenvolvimento e progressão do carcinoma hepatocelular.pt-BRAcesso Aberto Após Período de EmbargoCarcinoma HepatocelularSelenoproteínasEstresse OxidativoSNPs[en] Carcinoma, Hepatocellular[en] Selenoproteins[en] Oxidative StressTese