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[TESE] Baldissera, Vanessa DidoTexto integral2,67 MBAdobe PDFView/Open
Title: Determinação de polimorfismos dos genes ESR1 e ESR2 em pacientes com carcinoma hepatocelular
Authors: Baldissera, Vanessa Dido
metadata.dc.contributor.advisor: Giovenardi, Márcia
metadata.dc.contributor.advisor-co: Almeida, Silvana de
Garrido, Marilene Porawski
Issue Date: 2016
Keywords: Carcinoma Hepatocelular
Estrogênio
Gene ESR1
Gene ESR2
[en] Carcinoma, Hepatocellular
[en] Estrogens
Abstract: INTRODUÇÃO: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a neoplasia hepática que representa o sexto tumor maligno mais frequente no mundo. A variabilidade genética tem sido discutida como fator de risco para o desenvolvimento do CHC, sendo os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) os mais estudados. Diversos estudos destacam o efeito dos hormônios sexuais na função hepática, tendo-se em vista a hipótese de que os mesmos possuem um papel na patogênese da neoplasia hepática. Assim, é importante investigar a influência de polimorfismos dos receptores de estrogênio e o risco para o CHC. OBJETIVOS: Avaliar a associação de três SNPs do gene ESR1 e três SNPs do gene ESR2 com a suscetibilidade ao CHC em conjunto com fatores etiológicos já estabelecidos; e analisar a expressão do receptor de estrogênio (ER) por imuno-histoquímica em pacientes com e sem CHC. MÉTODOS: Foram coletadas amostras de espécimes hepáticos armazenados em blocos de parafina de 92 pacientes com diagnóstico de CHC denominados casos e 103 pacientes controles que foram submetidos à biópsia hepática. Foi utilizada a extração de DNA a partir de espécimes hepáticos e a análise dos SNPs foi realizada por discriminação alélica utilizando sondas de hidrólise (TaqMan®) em termociclador em tempo real. A comparação das frequências genotípicas entre os grupos caso e controle foi realizada pelo teste de Qui-quadrado de Pearson. Para a análise multivariada foi utilizada a regressão logística e as análises foram ajustadas utilizando como covariáveis sexo e a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC). A comparação da expressão do ER entre casos e controles foi realizada pelo teste de Qui-quadrado de Pearson. RESULTADOS E DISCUSSÃO: O sexo masculino foi o mais prevalente, representando 70,7% dos pacientes no grupo caso e 70,9% no grupo controle. A média de idade foi de 56,7±9,0 anos no grupo caso e 50,9±11,8 anos no grupo controle (p<0,001). A presença de cirrose e VHC foi mais frequente no grupo caso do que no controle. Para o gene ESR1, o genótipo G/G do rs3020432, portadores do alelo T do rs1643821 e portadores do alelo do C do rs2234693 foram mais frequentes no grupo caso quando comparado ao controle (p<0,001, p=0,001 e p=0,002, respectivamente). A análise multivariada revelou um risco aumentado para o CHC do genótipo G/G do rs3020432 (OR = 4,43; 95% CI 1,91-10,26; p=0,001), da presença do alelo T do rs1643821 (OR=2,69; 95% CI 1,18-6,14; p=0,018) e da presença do alelo C do rs2234693 (OR=2,41; 95% CI 1,17-4,94; p=0,017), controlando para sexo e presença de VHC; neste modelo, a presença de VHC identificou um aumento de risco de 4,99 vezes maior de desenvolver o CHC (OR=4,99; 95% CI 2,50-10,00; p<0,001). Para o gene ESR2, os genótipos A/A do rs4986938, C/C do rs4365213 e G/G do rs17179740 foram mais frequentes no grupo caso do que no controle (p=0,043, p=0,005 e p=<0,001, respectivamente). A análise multivariada revelou um aumento de risco para o CHC do genótipo A/A do rs4986938 (OR=3,29; 95% CI 1,21-8,97; p=0,020) e do genótipo G/G do rs17179740 (OR=3,23; 95% CI 1,68-6,21; p=<0,001), controlando para sexo e VHC; neste modelo a presença de VHC identificou um aumento de risco de 6 vezes maior de desenvolver o CHC (OR=6,01; 95% CI 3,03-11,94; p<0,001). A expressão dos ERs, através da imuno-histoquímica no tecido hepático, não foi diferente entre os grupos estudados (p=0,104). CONCLUSÃO: Portadores do genótipo e dos alelos com as variantes nos SNPs rs3020432, rs1643821 e/ou rs2234693 do gene ESR1 e portadores dos genótipos das variantes nos SNPs rs4986938 e rs17179740 no gene ERS2 foram preditores para desenvolver CHC. A confirmação desses dados pode auxiliar na determinação de marcadores moleculares para predição de risco de CHC em conjunto com outros fatores de risco.
metadata.dc.description.abstract-en: INTRODUCTION: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a liver cancer which is the sixth most common malignancy in the world. Genetic variability has been discussed as a risk factor for the HCC development, being the single nucleotide polymorphisms (SNPs) the most studied. Several studies highlight the sex hormones effects in the liver function, being important to investigate the polymorphisms influence in the estrogen receptors and the risk for HCC. OBJECTIVES: To evaluate the SNPs association from ESR1 and ESR2 genes with the susceptibility for HCC in conjunction with etiological factors already established; and to analyze the estrogen receptor (ER) expression by immunohistochemistry in patients with and without HCC. METHODS: Liver specimens samples, stored in paraffin blocks, from 92 patients diagnosed with HCC were collected and denominated as cases; and 103 control patients whom underwent liver biopsy. DNA extraction from liver specimens were used and the SNPs analysis were carried out by allelic discrimination using hydrolysis probes (TaqMan®) in a real time thermocycler. The genotype frequencies comparison between case and control groups was performed by Pearson’s Chi-square test. For the multivariate analysis, logistic regression was used and the analyses were adjusted using sex and diagnosis of hepatitis C virus (HCV) infection as covariables. The ER expression comparisons between cases and controls were performed by Pearson’s Chi-square test. RESULTS AND DISCUSSION: The male sex was the most prevalent, representing 70.7% of the patients in the case group and 70.9% in the control group. The average age was 56.7 ± 9.0 years in the case group and 50.9 ± 11.8 years in the control group (p<0.001). Cirrhosis and HCV presence were more frequent in the case than in the control group. For the ESR1 gene, the G/G genotype from rs3020432, the T allele from rs1643821 carriers and the C allele from rs2234693 carriers were more frequent in the case group when compared to the control (p<0.001, p=0.001 and p=0.002, respectively). The multivariate analysis showed a higher risk ratio for HCC of G/G genotype from rs3020432 (OR=4.43; 95% CI 1.91-10.26; p=0.001), of the T allele from rs1643821 presence (OR=2.69; 95% CI 1.18-6.14; p=0.018) and of the C allele from rs2234693 presence (OR=2.41; 95% CI 1.17-4.94; p=0.017), controlling for sex and HCV presence; In this model, the HCV presence identified a risk 4.99 times greater to develop HCC (OR=4.99; 95% CI 2.50-10.00, p<0.001). For ESR2 gene, the genotypes A/A from rs4986938, C/C from rs4365213 and G/G from rs17179740 were more frequent in the case group than in the control (p 0.043, p=0.005 and p=<0.001, respectively). The multivariate analysis showed a higher risk ratio for HCC of A/A genotype from rs4986938 (OR=3.29; 95% CI 1.21-8.97; p=0.020) and of G/G genotype from rs17179740 (OR=3.23; 95% CI 1.68-6.21; p = <0.001), controlling for sex and HCV; in this model the HCV presence identified a risk 6 timer greater to develop the HCC (OR=6.01; 95% CI 3.03-11.94, p<0.001). The ERs expression, through immunohistochemistry in the liver tissue, was not different between studied groups (p=0.104). CONCLUSION: Genotype and alleles carriers with variants in rs3020432, rs1643821 and/or rs2234693 SNPs from the ESR1 gene and genotype of variants in rs4986938 and rs17179740 SNPs from the ERS2 gene were predictors of develop HCC. The confirmation of these data can assist in the determination of molecular markers for HCC risk prediction in conjunction with other risk factors.
Description: Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
metadata.dc.rights: Atribuição-NãoComercial-CompartilhaIgual 4.0 Internacional
metadata.dc.relation.requires: Adobe Reader
metadata.dc.date.date-insert: 2017-01-10
metadata.dc.type: Tese
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