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Title: Estudo da variabilidade nos genes ESR1 e ESR2 e do dimorfismo sexual sobre a eficácia e segurança na utilização da terapia hipolipemiante
Authors: Smiderle, Lisiane
metadata.dc.contributor.advisor: Almeida, Silvana de
metadata.dc.contributor.advisor-co: Fiegenbaum, Marilu
Issue Date: 2015
Keywords: Doenças Cardiovasculares
Farmacogenética
Estatinas
Lipídeos
Genes ESR1
Genes ESR2
[en] Cardiovascular Diseases
[en] Pharmacogenetics
[en] Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors
[en] Lipids
Abstract: A doença cardiovascular (DCV) é uma importante causa de mortalidade, e a hipercolesterolemia está diretamente relacionada ao seu surgimento e desenvolvimento. Os níveis de lipídeos séricos apresentam variabilidade interindividual e polimorfismos presentes no genoma já foram associados com esta variabilidade. O manejo da hipercolesterolemia é realizado através do uso de fármacos com potencial hipolipemiante, dentre eles as estatinas. Clinicamente, a eficácia das estatinas apresenta um elevado grau de variabilidade e pode ser influenciada pela genética de cada indivíduo e pelo dimorfismo sexual, dentre outros fatores. Homens e mulheres apresentam diferentes mecanismos de regulação gênica, que podem estar relacionados a diferenças na resposta farmacológica. Tais mecanismos podem ser estrógeno-dependentes, visto que o estrógeno, quando ligado aos seus receptores, atua como um fator de transcrição. Foram avaliadas as características clínicas da coorte em estudo composta por 495 indivíduos provenientes da região metropolitana de Porto Alegre, de ascendência europeia. Neste estudo foram analisados 13 polimorfismos de base única (SNPs) no gene que codifica o receptor de estrógeno 1 (ESR1) e 10 SNPs no gene codifica o receptor de estrógeno 2 (ESR2) e a sua possível associação na determinação de níveis lipídicos basais e na resposta da terapia com sinvastatina ou atorvastatina. As mulheres desta coorte apresentaram maiores níveis basais de colesterol total (CT), lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e lipoproteínas de alta densidade (HDL-C) quando comparadas aos homens (p < 0,0001). Após o tratamento, mulheres tiveram uma maior redução dos níveis de colesterol total e de LDL-C que homens. O ajuste para covariáveis mostrou que os níveis basais de CT e de LDL-C são responsáveis por cerca de 30% da eficácia das estatinas (p < 0,001), independentemente do sexo. Mialgia (com ou sem alteração de creatinofosfoquinase - CPK) ocorreu mais frequentemente em mulheres (25,9%) (p = 0,002), enquanto o aumento isolado de CPK e alterações de função hepática foram mais frequentemente observados em homens (17,9%) (p = 0,017). Considerando o gene ESR1, foram observadas associações significativas entre o SNP rs1801132 e os níveis basais de TG (triglicerídeos) (p = 0,002, valor de p corrigido para múltiplos testes [pC] = 0,022). Para algumas das associações observadas, quando aplicada a correção para múltiplos testes, observou-se um valor de p>0,05: ESR1 rs3020314 com os níveis 14 de TG basais (p = 0,013, pC = 0,143); ESR1 rs4870061 e níveis basais de HDL-C (p = 0,045, pC = 0,495) e níveis basais de TG (p = 0,040, pC = 0,440). No que diz respeito à eficácia do tratamento, o genótipo C/C do ESR1 rs2234693 foi associado com maior aumento de HDL-C (p = 0,037, pC = 0,407) e o alelo T do rs3798577 foi associado com maior redução de CT (p = 0,019, pC = 0,209) e TG (p = 0,026, pC = 0,286). A análise dos polimorfismos no gene ESR2 aponta para uma associação entre portadoras dos genótipos G/A e A/A e menores níveis de LDL-C (p = 0,023, pC = 0,115). As associações dos polimorfismos dos genes ESR1 e ESR2 com níveis basais e eficácia foram observadas apenas em mulheres. Os resultados obtidos demonstram que os níveis basais de CT e LDL-C são os principais preditores da eficácia do tratamento, independentemente do sexo. Adicionalmente, sugerimos que existe dimorfismo sexual na segurança do tratamento com sinvastatina/atorvastatina. Polimorfismos nos genes ESR1 e ESR2 são em parte responsáveis pela variação nos níveis de LDL-C, HDL-C e TG e esse efeito, nesta coorte, parece ser específico do gênero feminino.
metadata.dc.description.abstract-en: Cardiovascular disease (CVD) is a major cause of mortality, and hypercholesterolemia is directly related to its emergence and development. Serum lipid levels have interindividual variability and genome polymorphisms have been associated with this variability. The hypercholesterolemia treatment is accomplished through lipid-lowering drugs use, including statins. Clinically, the statins efficacy has a high degree of variability and can be influenced by genetics and sexual dimorphism, among other factors. Men and women have different gene regulation mechanisms, which may be related to differences in the pharmacological response. These mechanisms may be estrogen-dependent, since estrogen, when bound to their receptors, acts as a transcription factor. We evaluated clinical characteristics of a cohort with 495 individuals from the Porto Alegre metropolitan area, of European descent. This study analyzed 13 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the ESR1 gene and 10 SNPs in ESR2 gene and their possible association on determining baseline lipid levels and simvastatin or atorvastatin therapy response. Women showed higher baseline levels of total cholesterol (TC), low density lipoproteins (LDL-C) and high density lipoproteins (HDL-C) compared to males (p <0.0001). After treatment, women had a greater TC and LDL-C reduction than men. The covariates adjustment showed that TC and LDL-C baseline levels are responsible for about 30% of the statins efficacy variation (p <0.001), regardless of sex. Muscle pain (with or without change in creatinephosphokinase - CPK) occurred more often in women (25.9%) (p = 0.002), while the isolate increased CPK and liver function abnormalities were observed more frequently in men (17.9%) (p = 0.017). Considering ESR1 gene, significant associations were observed between rs1801132 with baseline TG (triglycerides) (p = 0.002, p-value corrected for multiple testing (pC) = 0.022). For some of the observed associations, when applied correction for multiple tests, there was a p-value >0.05: ESR1 rs3020314 with baseline TG levels (p = 0.013, pC = 0.143); ESR1 rs4870061 and baseline HDL-C levels (p = 0.045, pC = 0.495) and baseline TG levels (p = 0.040, pC = 0.440). With respect to efficacy, ESR1 rs2234693 C / C genotype was associated with greater increases in HDL-C (p = 0.037; pC = 0.407) and T allele of rs3798577 was associated with greater reduction of TC (p = 0.019; pC = 0.209) and TG (p = 0.026; pC = 0.286). The polymorphisms analysis in the ESR2 gene indicates an association between the G/A + A/A 16 genotypes and lower levels of LDL-C (p = 0.023, pC = 0.115). The association of polymorphisms of ESR1 and ESR2 genes with baseline and efficacy were observed only in women. The results show that of TC and LDL-C baseline levels are major predictors of treatment efficacy, regardless of sex. Additionally, we suggest that there is sexual dimorphism in the safety of simvastatin/atorvastatin treatment. ESR1 and ESR2 SNPs are partly responsible for LDL-C, HDL-C and TG variation and this effect, in this cohort, it seems be sex-specific.
Description: Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
metadata.dc.rights: Atribuição-NãoComercial-CompartilhaIgual 4.0 Internacional
metadata.dc.relation.requires: Adobe Reader
metadata.dc.date.date-insert: 2016-12-16
metadata.dc.type: Tese
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