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Title: Terapia de combinação de antipsicóticos para esquizofrenia: papel emergente para nanotecnologia
Authors: Silveira, Pedro Leardin
metadata.dc.contributor.advisor: Aguirre, Tanira Alessandra Silveira
metadata.dc.contributor.advisor-co: Braun, Rodrigo Ligabue
Issue Date: 2022
Keywords: Nanopartículas
Esquizofrenia
Polimedicação
Risperidona
Olanzapina
[en] Nanoparticles
[en] Schizophrenia
[en] Polypharmacy
[en] Risperidone
[en] Olanzapine
Abstract: O tratamento para a esquizofrenia é muito discutido atualmente, essa definida como uma doença mental grave, debilitante e crônica, inclui sintomas que adicionam algo às funções normais (como alucinações) e outros que causam uma perda delas (como apatia). A polifarmácia de antipsicóticos é uma alternativa moderna para a manutenção do bem-estar do paciente, seja essa feita com antipsicóticos típicos ou atípicos, e que preferencialmente neste trabalho, será discutida a associação medicamentosa entre a Risperidona e Olanzapina, dois fármacos atípicos amplamente utilizados na última década. Além da inovação dessa associação, a utilização de uma entrega mais efetiva de fármacos também se faz urgente, e sabe-se através de novos estudos que o uso de nanopartículas oferece maior especificidade na entrega do fármaco, uma menor dose requerida e possivelmente uma redução nos efeitos indesejados aos pacientes. Para isso, através de uma revisão bibliográfica e predições computacionais de ADMETox, foram coletados e discutidos dados acerca do tema, envolvendo o tratamento da esquizofrenia com estratégia da polifarmácia, uso de nanopartículas e de vias de administração mais favoráveis à passagem dos fármacos pela barreira hematoencefálica. Os resultados reportados em artigos científicos e em relatórios de estudos clínicos comprovaram o sucesso da eficácia dos fármacos citados quando coadministrados. De acordo com os escores BPRS (Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica) relatados, todos pacientes indicaram uma redução abundante dos sintomas positivos (delírios e alucinações) e da melhora dos sintomas negativos (isolamento e apatia) quando comparada à outras combinações de fármacos antipsicóticos. Além disso, foram encontrados estudos que investigaram os efeitos de diferentes fenótipos de citocromos P450 (CYP) 2D6 e 3A acerca da Risperidona em combinação com a Olanzapina. Foi relatado que não houve alteração nos níveis do primeiro fármaco citado, sendo considerado satisfatório o resultado obtido, justificado ainda mais pelo fato que o segundo fármaco possui baixas interações medicamentosas. Uma estratégia discutida para contornar a barreira hematoencefálica é a utilização de nanopartículas de núcleo lipídico (NLC), lipídicas sólidas (NLS) e lipossomas. A administração de antipsicóticos utilizando NLC pode ser exemplificada por um dos fármacos descritos no trabalho, a Olanzapina. O uso do polímero PCL (policaprolactona) em formulações NLC mostrou-se eficaz em aumentar a eficácia terapêutica, maximizando a adesão dos pacientes à terapia com antipsicóticos. Além disso, os dados encontrados comprovaram a estabilidade da Olanzapina encapsulada no núcleo oleoso das NLC, consequência da sua baixa solubilidade em água. O oposto também ocorre, e pôde ser exemplificado através das formulações lipossomais contendo Risperidona, que também possui caráter lipofílico, e apresentou uma baixa quantidade do fármaco no núcleo lipossomal, já que este apresenta características hidrofílicas. Outros autores também desenvolveram formulações NLS para entrega de Olanzapina, em que as diferenças encontradas foram atribuídas a estrutura física dos constituintes utilizados, em que os que contém mais cadeias alifáticas (como o tripalmitato de glicerina (GTP)) promovem um núcleo menos ordenado, abrindo mais espaço para incorporação do fármaco entre os ácidos graxos. Na busca de alternativas para entrega direta de fármacos, com objetivo de direcioná-los ao cérebro e fornecer liberação sustentada deles, o uso de soluções intranasais como via de administração mostra-se promissor. Um estudo utilizando-se o fármaco Olanzapina constatou, através de experimentos farmacocinéticos in vivo, que soluções por via intranasal aumentam 10,9 vezes a captação de nanopartículas, quando comparadas às soluções do mesmo fármaco administradas por via intravenosa. Apenas um dos autores estudados avaliou a permeação da barreira hematoencefálica de suas nanopartículas, indicando que esses parâmetros não são comumente avaliados, em grande parte devido a sua complexidade e custo. Assim sendo, a modelagem computacional é vista como uma alternativa para elucidar e avaliar as variáveis da barreira, prevendo a permeabilidade do fármaco in silico. Resultados de diferentes estudos clínicos sugerem que a coadministração é uma alternativa de sucesso para o tratamento da esquizofrenia e seu espectro. Contudo, não foram encontradas na literatura nanopartículas que abrangessem os dois fármacos de forma conjunta, demonstrando o potencial inovador do tema. Oferecendo através da nanotecnologia maior especificidade de drug delivery, menor dose necessária e a possível redução nos efeitos adversos enfrentados pelos pacientes.
metadata.dc.description.abstract-en: Treatment for schizophrenia is currently much discussed, defined as a severe, debilitating, and chronic mental illness, including symptoms that add something to normal functions (such as hallucinations) and others that cause a loss of them (such as apathy). The polypharmacy of antipsychotics is a modern alternative for the maintenance of the patient’s well-being, whether using typical or atypical antipsychotics, and that preferably in this work, the drug association between Risperidone and Olanzapine will be discussed, two atypical drugs widely used in last decade. In addition to the innovation of this association, the use of more effective drug delivery is also urgent, and it is known through new studies that the use of nanoparticles offers fewer side effects, more specific drug delivery and a lower dose. For this, through a literature review and computational predictions of ADMETox, data on the subject were collected and discussed, involving the treatment of schizophrenia with a polypharmacy strategy, use of nanoparticles and more favorable routes of administration for the passage of the blood-brain barrier (BBB). The results obtained through articles and clinical studies verify the success of the due diligence of the mentioned drugs when coadministered. According to the BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) scores reported, all patients indicated a marked reduction in positive symptoms (delusions and hallucinations) and improvement in negative symptoms (isolation and apathy), when compared to other antipsychotic drug combinations. In addition, studies were found that investigated the effects of different cytochrome P450 (CYP) 2D6 and 3A phenotypes on Risperidone in combination with Olanzapine. It was reported that there was no change in the levels of the first drug mentioned, and the result obtained was considered satisfactory. Justified by the fact that the second drug has low drug interactions. One strategy discussed to bypass the BBB is the use of lipid core nanoparticles (NLC), solid lipid nanoparticles (NLS) and liposomes. The administration of antipsychotics using NLC can be exemplified by one the drugs described in the undergraduate thesis, Olanzapine. The use of PCL polymer (polycaprolactone) in NLC formulations proved to be effective increasing the therapeutic efficacy, maximizing patient adherence to antipsychotic therapy. In addition, data found proved the stability of this encapsulated molecule, a consequence of its low solubility in water. The opposite also occurs, and could be exemplified through liposomal formulations containing Risperidone, which also has a lipophilic character, and presented a low amount of drug in the liposomal nucleus, since it has hydrophilic characteristics. Other authors have also developed NLS formulations for Olanzapine delivery, which the differences found were a result of the physical structure of the constituents used, which those containing more aliphatic chains (such as glycerin tripalmitate (GTP)) promote a less ordered nucleus, opening more space for drug incorporation between the fatty acids. In the search for alternatives for the direct delivery of drugs, with the objective of directing them to the brain and providing sustained release of them, the use of intranasal solutions as a drug administration route shows promise. A study using the drug Olanzapine found, trough in vivo pharmacokinetic experiments, that intranasal solutions increase 10.9 times the uptake of nanoparticles, when compared to intravenously administered solutions of the same drug. Only of the authors studied evaluated BBB permeation of its nanoparticles, indicating that these parameters are not commonly evaluated, largely due to their complexity and cost. Therefore, computational modeling is seen as alternative to elucidate and evaluate the barrier variables, predicting drug permeability in silico. Results from different clinical studies suggest that co administration is a successful alternative for the treatment of schizophrenia and its spectrum. Yet weren’t found nanoparticles in literature covering the two drugs together, showing the innovative potential of the theme. Offering through nanotechnology greater drug delivery specificity, lower dose needed and possible reduction in adverse effects faced by patients.
Description: Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação)-Química Medicinal, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
metadata.dc.rights: Acesso Aberto Após Período de Embargo
metadata.dc.relation.requires: TEXTO - Adobe Reader
metadata.dc.date.date-insert: 2022-07-06
metadata.dc.type: Trabalho de conclusão de graduação
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