Navegando por Autor "Kist, Roger"

Agora exibindo 1 - 2 de 2
  • Imagem de Miniatura
    Item
    Estudos estruturais do complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) com abordagem in silico para delineamento de estratégias para desenvolvimento racional de inibidores do complexo enzimático
    (Wagner Wessfll, 2022) Kist, Roger; Caceres, Rafael Andrade
    A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sinalização intracelular importante na regulação do ciclo celular que responde a múltiplas questões nutricionais e ambientais. A desregulação dessa via está envolvida em múltiplas patologias humanas. A mTOR (mechanistic target of rapamycin) constitui a principal enzima que exerce o controle intermediário da via de sinalização e a sua ativação depende principalmente do acoplamento da subunidade mLst8 (mammalian lethal with Sec13 protein 8). Dada a importância da ligação mTOR-mLst8 no mecanismo de ativação da mTOR, à escassez de estudos direcionados a compreender o comportamento da quinase frente a esse acoplamento, a exploração das características da interação proteína proteína na interface mTOR-mLst8 e o intuito de fornecer conhecimento para o desenvolvimento de novad estratégias de controle da via metabólica, neste trabalho empregamos dinâmica molecular com modelos coarse-grained para obter trajetórias do sistema mTOR-mLst8 a fim de avaliar as características da ligação mTOR-mLst8 e o perfil de ligação através de cálculos de energia livre, decomposição energética por resíduo e identificação de ligações de hidrogênio na interface mTOR-mLst8.
  • Imagem de Miniatura
    Item
    Triagem virtual de potenciais inibidores para o complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) empregando modelos farmacofóricos
    (2018) Kist, Roger; Caceres, Rafael Andrade
    A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sinalização intracelular importante na regulação do ciclo celular que responde a múltiplas questões nutricionais e ambientais. A desregulação dessa via está envolvida em múltiplas patologias humanas. A mTOR (mechanistic target of rapamycin) constitui a principal enzima que exerce o controle intermediário da via de sinalização e a inibição clássica dessa quinase é efetuada pela rapamicina e seus derivados análogos – rapalogs – por meio do bloqueio alostérico do sítio catalítico de fosforilação. Atualmente, sabe-se que há limitações na eficácia dos rapalogs devido aos mecanismos de feedback, insensibilidade enzimática, rotas alternativas e mutações na via PI3K/Akt/mTOR. Considerando que os rapalogs ligam-se a um sítio alostérico não competitivo ao ATP e desempenham um papel fundamental na inibição enzimática da mTOR sem ocasionar efeitos colaterais comuns aos inibidores competidores ao ATP, neste trabalho empregamos triagem virtual aplicada em modelos farmacóforicos baseados na estrutura do ligante, docagem molecular, determinação de propriedades ADMETox das moléculas selecionadas e dinâmica molecular a fim de selecionar moléculas que possuem características favoráveis de se tornarem potenciais inibidores não competitivos ao ATP da mTOR.