PPGHEP - Dissertações

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Navegando PPGHEP - Dissertações por Autor "Escovar, Carlos Eugênio Santiago"

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    Avaliação do sistema de reparo por excisão de bases na metástase hepática do câncer colorretal
    (Wagner Wessfll, 2021) Escovar, Carlos Eugênio Santiago; Kalil, Antonio Nocchi; Meirelles, Natalia Motta Leguisamo; Lucchese, Angélica Maria
    Introdução: As metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR) continuam a ser a principal causa de morte de pacientes com câncer colorretal (CRC). O reparo inadequado dos danos ao DNA promove instabilidade genômica, aumento da carga mutacional e regulação positiva do eixo PD-1/PD-L1. A deficiência no reparo de malpareamento (dMMR) é um biomarcador baseado nos sistemas de reparo do DNA para predizer a resposta à imunoterapia em pacientes com CRC metastático. Uma vez que, apenas 5% dos pacientes com MHCCR apresentam dMMR, a identificação de deficiências em outras vias de reparo do DNA, como o reparo por excisão de base (BER), pode facilitar a identificação de pacientes que possivelmente se beneficiariam da imunoterapia independentemente da dMMR. Métodos: Cinquenta pacientes com MHCCR submetidos à hepatectomia foram incluídos prospectivamente. Metástases hepáticas e tecidos hepáticos adjacentes de 32 pacientes foram avaliados quanto à expressão gênica dos principais genes do BER (OGG1, POLB, PARP1 e XRCC1) por qRT-PCR. Conteúdos de PARP1 e PD-1 foram avaliados por imunohistoquímica. Os dados moleculares e clínicopatológicos, incluindo as razões neutrófilos/linfócitos, linfócitos/monócitos e plaquetas/linfócitos - NLR, LMR e PLR, respectivamente), foram avaliados quanto à presença de associações e valor prognóstico. Resultados: A redução dos níveis de mRNA de OGG1 e POLB em tecidos neoplásicos foi associada à margens cirúrgicas R1-R2 e doença sincrônica, respectivamente. A superexpressão de PARP1 foi associada a presença menores lesões, margem de ressecção cirúrgica R0 e aumento de LMR; e a superexpressão de XRCC1 foi associada a níveis mais baixos de CEA ao diagnóstico do CCR e aumento da PLR. Além disso, demonstramos que a menor imunorreatividade para PARP1 foi associada à presença de invasão perineural em tumores colorretais e aumento da NLR. Em contrapartida, a alta expressão de PARP1 foi associada à expressão positiva de PD1. As análises de sobrevivência não confirmaram o papel prognóstico independente dos componentes de BER ou de PD-1. Conclusões: O BER apresentou-se desequilibrado nas MHCCR. A superexpressão de PARP1 foi associada à expressão positiva de PD-1 positiva e características clínicas de mau prognóstico em CRCLM, o que pode sugerir um novo papel para PARP1 na agressividade das MHCCR através da ativação do sistema imunológico e da modulação do desenvolvimento tumoral.